建安二十五年（220年）十月，曹丕废汉献帝为山阳公，自立为帝（史称魏文帝），时蜀中“或传闻汉帝见害”，于是群臣劝汉中王刘备称尊号，备谦让未敢当，诸葛亮进言说：
　　昔吴汉、耿弇等初劝世祖即帝位，世祖辞让，前后数四，耿纯进言曰：“天下英雄喁喁冀有所望。如不从议者，士大夫各归求主，无为从公也”。世祖感纯言深至，遂然诺之。今曹氏篡汉，天下无主。大王刘氏苗族，绍世而起，今即帝位，乃其宜也。士大夫随大王久勤苦者，亦欲望尺寸之功，如纯言耳。
　　由上可知，刘备之建立蜀汉政权，也是其群臣的共同愿望与利益。于是刘备便作了皇帝，国号仍为“汉”，史称“蜀汉”，年号为章武（时为221年）。
　　史言刘备“忿孙权之袭关羽，将东征”。按刘备既以汉王朝的继承者自居，照理说他即位后应立即进兵讨伐篡汉的头号敌人曹丕，可是刘备却硬是要伐吴，“群臣多谏，一不从”。连刘备的亲信将领赵云都说：“国贼是曹氏，非孙权也，且先灭魏，则吴自服，……不应置魏，先与吴战”。可是刘备不肯听从。他这样作，既轻重倒置，也违背了联吴攻魏的既定方针。
　　孙权闻备将来伐，遣使求和，备不许。吴南郡太守诸葛瑾给备来笺说：“陛下以关羽之亲，何如先帝？荆州大小，熟与海内？俱应仇疾，谁当先后？若审此数，易于反掌”。来自吴人的议论，只能引起刘备的更大反感，而不会有何效果。
　　从刘备的态度看，好像是把替关羽复仇做为首要之务，实际也并非如此，从史书上看，刘备所最得力和喜爱的要员，首先是法正和庞统。他们死后，刘备都难过得流涕数日。《三国演义》说刘备闻关羽死讯，痛不欲生。正史并无此记述，只言备“忿孙权之袭关羽，将东征”。刘备之所以这样做，主要原因不是“忿”，而是“骄”。他一贯对吴估计不足，所以当他令关羽进攻襄、樊时，对吴戒备不周。根据避强攻弱的道理，他要攻吴而不听群臣谏阻。愿意跟随刘备伐吴的主要将领只有张飞。那时张飞镇守巴西，他本准备从阆中率兵万人与刘备会江州（今重庆市）。但飞在临行前，被其帐下将张达、范强刺杀。赵云因谏阻征吴，刘备未令他同行，而留他督江州。从刘备此次出征带领的文武官员看，其中既无卓越谋臣，也无知名宿将。只有一个黄权，原为刘璋部将，曾劝璋勿迎备入蜀；又不肯在刘璋降备之前投降。因此备对权甚为叹赏。后黄权向备献策进取汉中，取得了胜利。这次权向备献言：“吴人悍战，又水军顺流，进易退难，臣请为先驱以尝寇，陛下宜为后镇”。备不从，只遣权督江北军，以防魏师。这样，权虽出征，亦未得发挥多大作用。这是为什么？只因一个“骄”字占领了刘备的脑海，他认为自己伐魏，虽不能克，但对付吴还是满可以的。
　　且看孙权是怎样处置这次战争呢？前己叙及，孙权在偷袭荆州之前，已遣使向曹操上书，请以讨羽自效。曹操对此，采取了两面派手法，一方面答应给孙权保密；一方面将权书用箭射给关羽屯中，令吴、蜀互斗，而己乘其敝。可是曹操也未料到关羽失败得那样快。孙权获胜以后，为了怕刘备前来报复，仍旧继续向操讨好。刘备将率军东下时，孙权除向备求和外，还向曹丕称臣求降。以使自己不陷于两面作战的困境。在选择抵御刘备的将帅时，孙权也恰恰做到好处，陆逊在袭击关羽前，也曾向吕蒙献策袭羽，蒙虽未敢向逊透漏袭羽谋划，但背地向孙权称赞逊才堪大任。蒙死后，陆逊成为东吴首要将领。当此关键时刻，权任命陆逊为大都督，另外，派出的将领有朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等。孙桓是年轻的宗室，其他人都是富有战斗经验的宿将。至于调动的军队也达五万之众，从数量上看，尚较备军稍多。
　　蜀汉章武二年（222年）二月，刘备率诸将自长江南岸缘山截岭，到达夷道县的猇亭（今湖北宜都县西北长江北岸）。吴将皆欲迎击，陆逊曰：“备举军东下，锐气始盛，且乘高守险，难可猝攻，攻之纵下，犹难尽克，若有不利，损我大势，非小故也。今但且奖厉将士，广施方略，以观其变。若此间是平原旷野，当恐有颠沛交驰之忧，今缘山行军，势不得展，自当疲于木石之间，徐制其弊耳。”诸将不解逊意，以为畏敌，皆怀忿恨。
　　刘备不仅沿路联结少数民族，并且还派侍中马良顺着从佷山通往武陵的路拿金锦赐给五谿诸蛮夷首领，授以官爵，令其反吴。
　　刘备以冯习为大督，张南为前部督，从巫峡至夷陵界，连营数十屯。自正月与吴军相距，至六月，尚未进行决战。这时，备先遣八千兵埋伏山谷中，然后派吴班率数千人在平地立营，向吴军挑战，吴将皆欲出击，陆逊阻拦说：“此必有谲，且观之”。备计不得逞，只好召回伏兵。逊对诸将说：“所以不听诸君击班者，揣之必有巧故也”。
　　经过几个月的观察，陆逊给孙权上疏说：“夷陵要害，国之关限，虽为易得，亦复易失，失之非徒损一郡之地，荆州可忧。今日争之，当令必谐。备干天常，不守窟穴，而敢自送。臣虽不材，凭奉威灵，以顺讨逆，破坏在近。寻备前后行军，多败少成，推此论之，不足为戚。臣初嫌之水陆俱进，今反舍船就步，处处结营，察其布置，必无他变。伏愿至尊高枕，不以为念也”。
　　这时，曹丕听说刘备树栅连营七百余里，对群臣说：“备不晓兵，岂有七百里营可以拒敌者乎！”刘备这样把兵力分散在大江之滨的崎岖山岭间，既不能集中力量打击敌人，又难以互相救援，只有等着挨打了。
　　闰六月，陆逊终于下令要向汉军进行反击了。诸将并曰：“攻备当在初，今乃令入五六百里，相守经七八月，诸要害皆已固守，击之必无利矣”。逊曰：“备是猾虏，更尝事多，其军始集，思虑精专，未可干也。今住已久，不得我便，兵疲意沮，计不复生。掎角此寇，正在今日。”逊先派出一部分兵力，攻备一个营，结果不利。诸将皆曰：“空杀兵耳！”逊曰：“吾已晓破之之术。”于是令兵士各持一把茅草，分别从水陆向敌营进行火攻。倾刻间，火光四起，汉军大坏。吴军同时冲杀，斩张南、冯习及胡王沙摩柯等首，破汉军四十余营。备升马鞍山，陈兵自绕。逊督诸军四面蹙之，汉军土崩瓦解，死者万数。备乘夜遁逃。驿人将败兵所弃铠甲烧之于道，始得稍阻追兵。备得逃还白帝城。汉军舟船器械，水步军资，一时略尽。尸骸塞江而下。刘备还不服输，叹息说：“吾乃为逊所折辱，岂非天邪！”可见他原来多么轻视吴人了。
　　战争开始时，吴安东中郎将孙桓被备军围攻于夷道（今湖北宜都西北），桓向逊求救，逊不遣兵。诸将曰：“孙安东公族，见围已困，奈何不救？”逊曰：“安东得士众心，城牢粮足，无可忧也。待吾计展，不救安东，安东自解”。及逊破备，蜀军奔溃。桓后对逊说：“前实怨不见救，今日始知调度自有方耳”。
　　当逊刚被任命为大都督时，诸将或孙策时旧将，或公室贵戚，各自矜恃，不相听从。逊按剑曰：“刘备天下知名，曹操所惮，今在境界，此强对也。仆虽书生，受命主上，国家所以屈诸君使相承望者，以仆有尺寸可称，能忍辱负重故也。各在其事，岂复得辞！军令有常，不可犯矣。”及破备之后，计多出逊，诸将乃服。权闻之，问逊：“君何以初不启诸将违节度者邪？”逊答：“受恩深重，任过其才。又此诸将，或任腹心，或堪爪牙，或是功臣。皆国家所当与共克定大事者。臣虽驽懦，窃慕相如、寇恂相下之义，以济国事”。权大笑，称善。加拜逊辅国将军，领荆州牧，改封江陵侯。
　　刘备败退以后，在江北的黄权，因还道断绝，率军降魏。执法官要按军法诛权妻子，备曰：“我负黄权，权不负我也”。对权妻子仍同往常一样。权降魏后，受到曹丕善待，有人向曹丕和黄权报告蜀已诛权妻子。权对丕曰：“臣与刘、葛推诚相信，明臣本志。疑惑未实，请须后问”。不久得到确实消息，果如权所科。
　　刘备回到永安后，由于疲困、惭恚各种情绪的浸袭，身患重病，没有再回成都，把丞相诸葛亮从成都召来，嘱托后事。据《三国志》卷35《诸葛亮传》载：
　　章武三年（223年）春，先主于永安病笃，召亮于成都，嘱以后事，谓亮曰：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅辅之；如其不才，君可自取”。亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”先主又为诏敕后主曰：“汝与丞相从事，事之如父”。
　　《先主传》裴注引《诸葛亮集》：
　　先主临终时，呼鲁王与语：“吾亡之后，汝兄弟父事丞相，令卿与丞相共事而已”。
　　以上记述即历史上有名的刘备托孤。刘备对诸葛亮的寥寥数语，表达了他对亮的倚重和信任。一个饱经世态的国君，面对着自己明智不足的嗣子，并不是教给他用各种权术，保住皇位，而只嘱咐他像儿子对父亲那样听从老丞相的指引，以免不辨忠奸，危及大业。假若儿子不能继承堂构，与其把国事弄坏、社稷丧掉，还不如把皇位让给“功德盖世”的老丞相好呢！这种语言应是出自刘备的内心深处，不仅表达了备的意向和情款，而且也是可以令人理解的最好的处置办法。而诸葛亮在答话中所表现的忠贞无二、以死相报的口吻，同他以后不畏艰险、鞠躬尽瘁的伐魏事迹，前后掩映，令人感觉到他们君臣真是如同乳水交融、珠联璧合。非此君不能得此臣，非此臣不能答此君。这样的“君臣际会”，怎能不得到人们的同情与赞扬呢？无怪乎陈寿说这是“君臣之至公，古今之盛轨也”；《资治通鉴》的注者胡三省也认为：“自古托孤之主，无如昭烈（刘备）之明白洞达者”。赵翼亦盛赞刘备托孤之语云：“千载之下，犹见其肝膈本怀，岂非真性情之流露”。在这种罕见的君臣关系中，人们对诸葛亮的歌颂已达到极高的程度，可是对刘备的托孤，人们还缺乏足够的重视与评价。甚至还有个别人认为刘备托孤之语只是一种权术，这种看法未免流于狭隘和猜度了。
　　刘备在军事上，诚然不具有第一流的韬略，他之所以能有三分基业和长期受到人们喜爱，还是因他善于用人和俱有较佳的作风。“三顾草庐”和“永安托孤”，就是以上两个优点加在一起的表现。刘备的用人待士，前面已提到一些事实。总起来看，刘备的用人有以下的长处与特点：
　　刘备比较能知人，善于发现人才。例如庞统、邓芝、马忠等都因与备谈话而受到赏识。备与马忠仅谈过一次话，就给尚书令刘巴说：“虽亡黄权，复得狐笃，此为世不乏贤也”。“世不乏贤”这句话，看来简单，但非善于知人者是不能道出的。那些庸碌或多疑的君主就经常感叹无才可用，或用而疑之。刘备临死时，告诫诸葛亮说：“马谡言过其实，不可大用，君其察之”。可是亮不以为然，后来亮初次伐魏，即用马谡为先锋，结果招致了街亭之败。说明刘备在知人方面，确实有高明之处。刘备不只善于发现部属的才能，对于人的品性也有很强的辨别能力。例如当备被曹操击溃于当阳时，有人言赵云已北去投降曹操，备立即以手戟摓之曰：“子龙不弃我走也”。不久，赵云果然抱着备幼子阿斗（即后主刘禅）回来了。又如刘备领益州牧后，有人诬告李恢谋反，刘备立即“明其不然”。后备更提升恢为庲降都督。李恢在南中终于立下了很大功勋。刘备对部属往往能体贴照顾，全其孝道。例如当备投靠公孙瓒时，渔阳郡人田豫“时年少，自托于备，备甚奇之”。后备为豫州刺史，田豫因母老，求归故里，备涕位与别，曰：“恨不与君共成大事也”。又如刘备在新野时，得徐庶而器之。徐庶后跟随刘备南逃，为曹操所追破，庶母被俘，庶因此向备请求到曹操那边去，刘备体谅其母子深情，还是忍痛割爱，令庶归北。刘备用人注重德才兼备。备进取刘璋时，梓潼县令王连守城不降，备“义之，不强逼也”。及刘璋投降，备对王连甚为重用。备对忠孝卓著而早死的将领霍峻甚为悼惜，曾“亲率群僚临会吊祭，因留宿墓上，当时荣之。”刘备同其部属的关系，比曹操、孙权更加诚恳和互谅。刘备个人的作风也较检点。赵翼言：“亮第一流人，二国俱不能得，备独能得之，亦可见以诚待人之效矣。”刘备在对待部属、百姓上，未见有屠城与灭人三族之事。至于曹操、孙权乃至司马懿均不能免此。如前所述，在赤壁战前，曹操已据有中夏，孙权亦有江东，而刘备则“众寡无立锥之地”。假若不是刘备在用人与作风方面有较好的表现，恐怕是不能成就其三分基业的。故我们可以说：在很大程度上，刘备是以用人和作风定三分的。
　　刘备在历代帝王中，俱有显著的特色。他之所以为后人熟知并有较佳印象，并非由于偶然因素。他的军事才略虽不突出，但在用人待士方面，在历代帝王中是罕见的，对后世亦俱有广泛而有益的影响。