吴太元元年（251年），孙权得了风疾，太子孙亮年始九岁，需要物色一个精干而可靠的辅政大臣。当时以大将军诸葛恪的声望最高，官为侍中的宗室孙峻向孙权推荐恪，权“嫌恪刚愎自用”，但又没有比他更合适的人选，于是召恪从武昌回朝。恪动身前，和他共同镇守武昌的上大将军吕岱告诫说：“世方多难，子每事必十思”。恪答曰：“昔季文子三思而后行，夫子曰：‘再思可矣。’今君令恪十思，明恪之劣也”。吕岱见恪这样拒谏，就再不开口。别人也都说吕岱的话是过分了。实际上，针对当时吴国内部各种矛盾交织复杂的情况，吕岱提醒诸葛恪办事要十分谨慎，是完全正确和必要的。
孙权除了让诸葛恪为首辅，总统军国重事外，还嘱托了几位协助辅政的大臣，即中书令孙弘、太常滕胤、侍中孙峻、将军吕据。吴太元二年（252年）四月，孙权死，享年七十一岁。孙亮即位，改元建兴。孙弘与诸葛恪平素就不和，惧为恪所治，当孙权尚未埋葬时，孙弘就打算先下手诛诸葛恪。孙峻告诉了恪，恪杀弘。恪既辅政，“罢视听，息校官，原逋责，除关税，事崇恩泽，众莫不悦。恪每出入，百姓延颈，思见其状”。说明诸葛恪当时威望颇高。但恪未能利用这样有利的因素，整顿内部，以安基固本，他对吴国内部宗室强族山头林立所给自己带来的潜在危险，并未顾及，而一味想效法其叔诸葛亮决志北伐的宏图。他辅政不久就率众到东兴（今安徽巢县东南四十里），重新修筑孙权时所作大隄，左右依山，夹筑两城，使将军全端守西城，都尉留略守东城，各留千人，自己引军退还。
是年底，魏以吴军入其境内，耻于受辱，命大将胡遵、诸葛诞率众七万攻东兴。诸葛恪将兵四万，晨夜赴援。魏军造作浮桥，分兵进攻，两城高峻，不能攻下。吴援军赶到，诸葛恪使丁奉、吕据、留赞、唐咨为前部，俱从山西上。丁奉谓诸将：“今诸军行缓，若敌据便地，则难以争锋”。于是他带领麾下三千人抢先进军。时刮北风，丁奉举帆二日，即至东关，遂据徐塘。时天寒下雪，胡遵等方置酒高会。奉见其前部兵少，谓部属曰：“取封侯爵赏，正在今日”。于是兵皆解铠，放下戟矛，但持短兵，裸身攀堨。魏兵望见，觉得可笑，未加理睬。吴兵因得迅速进逼魏营，横冲直撞，登时破魏前屯。吕据等继至，魏军惊惶万状，争渡浮桥逃走，桥被踩坏，兵士或落于水，更相蹈藉，死者数万。魏将桓嘉及故吴叛将韩综（韩当子）均被杀。吴军获车马牛骡驴各以千数，资器山积，振旅而还。
诸葛恪本来就有傲气，经过此次大捷，更滋长了轻敌之心。次年（253年）春，复欲出军攻魏，“诸大臣以为数出疲劳，同辞谏恪，恪不听”。终于违众出师，大发州郡二十万众，百姓骚动，始失人心。恪进军淮南，包围新城，打算于魏救兵到来时，与之决战。魏太尉司马孚督诸军二十万前来，采取按兵固守的策略。新城虽城小兵寡，但极坚固，吴兵围攻连月不下。时值盛暑，士兵疲困，加之饮水泻肚、流肿，病者大半，死伤涂地。诸营吏报告病情，恪以为诈，欲杀之，于是无人敢言。魏人伺知吴兵已疲，乃进救兵。恪始下令班师，士卒伤病，跌倒路途，或顿仆沟壑，或被略获，死者凄惨，存者哀痛。而恪晏然自若，停住江洲一月，由此众庶失望，怨声大兴。
恪既归，对己之处境，仍无察觉，仍“愈治威严，多所罪责”。孙峻因民之多怨，众之所嫌，搆恪“欲为变”，假称奉幼主诏令，诱恪入宫而杀之。于是大权落于孙峻之手。孙峻系孙坚季弟孙静的曾孙，本拥戴诸葛恪，后见恪有隙可乘，又杀恪，自为丞相、大将军，督中外诸军事。峻素无名德业绩，徒以宗室被用。他既得意，骄淫阴险，多杀滥害，朝臣侧目，士人失望，反抗者众，政局更加动荡不安。
孙亮太平元年（256年），孙峻遇暴疾，以后事付从弟偏将军孙綝。骠骑将军吕据闻孙綝代峻辅政，怒而与大司马滕胤谋废綝，失败被杀。綝迁大将军，骄虐更甚。孙綝从弟宪与将军王惇亦谋杀綝，事泄遇害。
吴太平二年（257年），吴主亮年十六，始亲政事，对孙綝所上表章，多加难问。亮还调集兵家子弟三千余人，选大将子弟年少有勇力者使将之，日于苑中教习。言：“吾立此军，欲与之俱长”。这就更引起了孙綝的疑惧。綝称疾不朝，使其四弟分领禁卫诸营，以加强对朝廷的控制。于是吴主亮与孙綝的矛盾更趋尖锐。亮与亲近图杀孙綝，但事泄失败，被綝废为会稽王。
永安元年（258年），孙綝迎立孙权第六子、二十四岁的琅邪王孙休为帝。休进封綝为丞相，“綝一门五侯，皆典禁兵，权倾人主，自吴国朝巨未尝有也”。孙休面对孙綝专横威逼的情况，外示迎合顺从，恩宠有加，暗中同亲信张布等筹划除綝之计，终于腊会日綝入朝时，以殿上宿卫兵杀綝。
孙休在位时，对于减轻人民兵役、劳役和田租负担，尚知注意。他“志善好学”，但不能选用良才，改革弊政，只重用自己的旧臣濮阳兴、张布。二人“皆贵宠用事；布典宫省，兴关军国，以佞巧更相表里，吴人失望。”元兴元年（264年），孙休卧病，口不能言，以手书呼丞相濮阳兴入，休把兴臂，指子以托之。不数日，休死，年三十，谥曰景帝，群臣尊朱皇后为皇太后。
