建兴元年（252），孙亮即位，太傅诸葛恪辅政。诸葛恪维修东关东兴堤，并于堤左右结山挟筑两城，各留千人守之，引军而还。魏大将军司马师出军围攻东兴堤两城，诸葛恪率师赴救，大败魏军。
　　二年（253）春，诸葛恪欲大出北伐。他遣使入蜀，约姜维同举，谓魏已现亡形，吴蜀东西并出，置彼不得兼顾，破之必矣。姜维从之。吴臣多上辞劝谏不宜劳兵数出，诸葛恪不听，率二十万大军出征。夏，吴军围合肥新城，欲诱魏援军决战，但魏军不应。吴军连月攻城不克，又加炎暑大疫，士卒死伤涂地。秋，魏进救兵，诸葛恪力竭而退。
　　诸葛恪不但不以此为训，反而还欲复出。孙峻见民众怨嫌，与孙亮谋画除之。孙峻在宫中置酒，请进诸葛恪，构以谋反之罪杀之。
　　孙峻是孙坚弟孙静的曾孙，既诛诸葛恪，便专朝政。民间曾传言诸葛恪欲迎立孙和，孙峻赐孙和死。孙峻素无重名，骄矜险暴，动辄刑杀，奸淫宫人，并与鲁班公主私通，世人侧目。孙登子孙英，孙静孙孙仪相继谋诛孙峻，皆事泄自杀。鲁班向孙峻说鲁育与孙仪同谋，孙峻遂杀鲁育。太平元年（256）秋，孙峻督兵入淮，途病死，以后事托付堂弟孙綝。
　　吕据不满孙綝朝政，连和滕胤欲废之。孙綝立即起兵，除掉二将。孙綝堂弟孙宪恨孙綝待其薄，谋杀之，事败自杀。二年（257），十五岁的孙亮身临正殿，亲览政事。孙亮嫌孙綝专权，多所难问。孙綝畏惧，使诸弟分典禁兵，欲以专朝自固。三年（258）秋，孙亮与鲁班、全尚等谋议诛之。孙綝获悉，起兵围宫，黜孙亮为会稽王，流徙鲁班、全尚。孙綝迎立孙权第六子琅邪王孙休。
　　孙休与张布、濮阳兴有旧，皆拔擢重用。孙休悉孙綝预谋不轨，乃暗与张布、丁奉谋，于腊八朝会日诛之。会稽郡谣言孙亮当还为天子，孙休迫其死。孙休将宫中府中事悉委张布、濮阳兴二人，二人遂共相表里，专擅朝政。孙休则闲览群书，竟言自己对明君暗主，奸臣贼子，古今贤愚成败之事，无不知也。永安七年（2**）秋，孙休病死。时蜀国刚刚灭亡，交趾郡又发生叛乱，吴人恐魏军乘隙而入，而孙休子幼，负不起大事，故欲择立长君。濮阳兴和张布闻孙和子孙皓有孙策之才，遂迎立之。
　　孙皓初立，省役恤民，戒奢禁欲，一时有明主之姿。然其一昔得志，便骄盈暴戾，沉湎酒色，既而又令国人失望。濮阳兴和张布有悔意，孙皓闻而收诛二人。孙皓逼杀孙休朱皇后，迁徙孙休四子，又半途追杀其长子和次子。孙皓有三个兄弟，孙德、孙谦、孙俊。山民起事，劫孙谦欲立之，兵败，孙皓鸩杀孙谦。孙皓又因孙俊聪明辩惠而杀之。后孙皓还因虑及权位而杀死孙权子孙奋及孙策孙孙奉等。当初孙权说曹睿难以执政的话都已在自家身上应验了。为了权力，臣僚杀戮，宗室操戈。
　　陆凯与丁奉等谋画，欲因孙皓谒庙，废之而立孙休子。陆凯密告留平，留平拒而不许，誓以不泄，是以所图不果。陆凯上疏劝谏，远以秦亡为戒，近以蜀灭为鉴，宽政罢苛，任贤去奸，尚俭勿奢，与民同乐，保国久长。陆凯先后数谏，言辞恳切，孙皓以陆氏家族权重，故以计容忍，而对其他敢于如此进谏者则非诛即免。
　　凤皇元年（272），步阐据西陵降晋，晋将羊祜来接应。陆抗围陷西陵，退羊祜，诛步阐。孙皓自谓得天助，使术士占卜以取天下，谓当入洛阳。孙皓大喜，不顾民疲内乱，恒有兼晋之心，数犯边境。陆抗上疏曰：“今不务富国强兵，力农蓄谷，而穷兵黩武，动费万计，士卒凋瘁，寇不为衰，而我已大病矣！诚宜暂息进取小规，以蓄士民之力，观衅伺隙，庶无悔吝。”（《三国志·陆抗传》）孙皓不采。
　　晋益州刺史王浚在长江上游建造巨舰，片屑蔽江而下。建平太守吾彦呈报孙皓，说晋必有攻吴之计，宜增兵建平。孙皓未当回事。吴国股肱陆凯、陆抗先后病卒，孙皓孤家寡人仍在剥人面，凿人眼，锯人头。晋武帝司马炎已准备大伐之。